Descoberta genética liga a diabetes precoce a perturbações cerebrais.

Quando a diabetes surge nas primeiras semanas de vida, os médicos suspeitam que há mais do que um simples problema de açúcar no sangue a acontecer.

As equipas de pediatria acompanham agora estes casos raros com grande atenção, à medida que a genética e a biologia celular começam a explicar porque é que alguns recém-nascidos desenvolvem simultaneamente diabetes e sintomas cerebrais graves poucos dias após o nascimento.

Uma diabetes neonatal rara que aponta para um problema mais profundo

A diabetes neonatal surge nos primeiros seis meses de vida, por vezes poucas horas após o nascimento. É rara, mas raramente passa despercebida. Os pais notam fraca alimentação, desidratação, perda de peso ou até coma. Os clínicos, muitas vezes, correm para estabilizar a glicemia antes de compreenderem totalmente a causa.

Na maioria destes bebés, o desencadeador está no ADN. Mutações em genes que controlam a produção ou a secreção de insulina impedem o funcionamento das células beta pancreáticas. Isso, por si só, já cria um desafio médico para toda a vida. No entanto, num subconjunto preocupante de bebés, a diabetes é apenas parte de uma síndrome mais ampla que também atinge o cérebro.

Alguns recém-nascidos com diabetes neonatal desenvolvem convulsões, microcefalia marcada (um tamanho de cabeça significativamente mais pequeno) e atraso do desenvolvimento. Esta combinação tem agora um nome: síndrome MEDS, de “microcefalia, epilepsia e síndrome de diabetes neonatal”. A condição é extremamente rara, mas tem atraído intensa atenção porque liga dois órgãos que os médicos normalmente tratam em separado: o cérebro e o pâncreas.

A síndrome MEDS sugere que uma única falha molecular pode desregular tanto o desenvolvimento cerebral como a produção de insulina antes do nascimento.

Durante anos, os investigadores conheciam apenas dois principais culpados genéticos por detrás da MEDS: mutações nos genes IER3IP1 e YIPF5. Ambos desempenham papéis no tráfego intracelular, o sistema de pequenas rotas de transporte que move proteínas dentro das células. Quando estas “autoestradas” falham, as células beta têm dificuldade em processar e secretar insulina, e os neurónios em desenvolvimento perdem a capacidade de crescer e estabelecer ligações de forma adequada.

Um gene esquecido entra em destaque

Em 2025, um consórcio europeu de investigação acrescentou um terceiro interveniente a esta história: TMEM167A. Ao sequenciarem os genomas de seis crianças não aparentadas com diabetes neonatal, microcefalia e, na maioria dos casos, epilepsia, a equipa descobriu que cada uma tinha mutações recessivas em TMEM167A. Até este trabalho, o gene tinha recebido pouca atenção.

“Recessivo” significa que ambas as cópias do gene - uma herdada de cada progenitor - têm de estar defeituosas para a doença se manifestar. Os pais muitas vezes transportam uma cópia alterada silenciosa e não apresentam sintomas. Este padrão pode tornar estas condições difíceis de prever sem rastreio genético, sobretudo em famílias sem historial conhecido de diabetes neonatal.

Onde o TMEM167A atua no organismo

Para compreenderem porque é que o TMEM167A importa, os cientistas analisaram onde e quando o gene é ativado durante o desenvolvimento embrionário. Usando amostras de tecido humano e imagiologia avançada, observaram atividade intensa do TMEM167A em dois órgãos: o cérebro em desenvolvimento e o pâncreas em formação.

No cérebro, o TMEM167A parece especialmente ativo em regiões onde nascem novos neurónios, como o pálio (um precursor do córtex cerebral) e os gânglios da base. Organoides - estruturas em miniatura semelhantes ao cérebro, cultivadas a partir de células estaminais em laboratório - ajudaram a clarificar este padrão. O TMEM167A era mais fortemente expresso em células estaminais neurais do que em neurónios totalmente diferenciados.

O gene parece estar mais ativo em células que ainda se estão a construir, moldando a forma como tanto o tecido cerebral como o tecido pancreático se formam.

O padrão foi semelhante no pâncreas embrionário. O TMEM167A foi encontrado em células progenitoras precoces e em futuras células endócrinas, incluindo células beta que acabam por produzir insulina. O gene surgia lado a lado com marcadores conhecidos de insulina, colocando-o no centro do desenvolvimento do órgão.

Esta dupla presença reforçou a ideia de que uma via perturbada poderia explicar tanto a diabetes como os sintomas neurológicos. Em vez de duas doenças separadas surgirem por acaso na mesma criança, um único erro do desenvolvimento parece atingir ambos os órgãos.

No interior da célula: quando o tráfego de proteínas fica congestionado

O que é que o TMEM167A faz, exatamente? O novo estudo aponta para um papel crítico no transporte intracelular, em particular na passagem entre o retículo endoplasmático (RE) e o aparelho de Golgi - os centros de processamento e expedição de proteínas da célula.

A equipa modificou células estaminais humanas para transportarem uma das mutações de TMEM167A encontrada nas crianças afetadas. Depois, induziu estas células a desenvolverem-se em células semelhantes a beta pancreáticas. Ao microscópio e em testes bioquímicos, surgiu algo marcante: as proteínas deixaram de se mover adequadamente do RE para o Golgi.

Esse tráfego é crucial para a proinsulina, o precursor da insulina. A proinsulina dobra-se e amadurece à medida que viaja por estes compartimentos. Quando a rota se interrompe, a proinsulina acumula-se, as proteínas mal dobradas amontoam-se e o stress aumenta dentro da célula.

Um TMEM167A defeituoso prende a proinsulina num gargalo celular, reduzindo a produção de insulina e tornando as células beta mais vulneráveis ao stress e à morte.

Estas células semelhantes a beta, sob stress, produziram muito menos insulina e mostraram sinais de morte celular precoce. Quando transplantadas para ratinhos, falharam em secretar insulina mesmo quando os investigadores as estimularam, confirmando que o problema ia além de um artefacto de laboratório.

Pistas para terapias futuras

Embora o defeito genético em si se mantenha, os cientistas testaram se seria possível, pelo menos, aliviar o stress nestas células frágeis. Duas moléculas, exendina-4 e imeglimina, proporcionaram um alívio parcial. Ambas já são conhecidas na área da diabetes, mas para outras utilizações.

• Exendina-4 imita o GLP‑1, uma hormona que aumenta a secreção de insulina e apoia a sobrevivência das células beta.
• Imeglimina atua na função mitocondrial e no metabolismo energético das células beta.

Nas células com mutação em TMEM167A, estes compostos reduziram marcadores de stress celular e melhoraram a sobrevivência. Não restauraram totalmente a função, mas sugeriram que fármacos dirigidos às vias de tráfego interno podem ajudar alguns doentes a preservar mais células beta próprias por mais tempo.

Este tipo de abordagem dirigida está longe das injeções de insulina padrão que a maioria das pessoas associa aos cuidados da diabetes. As formas neonatais com forte componente genético poderão um dia receber tratamentos ajustados ao defeito molecular exato. Por agora, o trabalho muda sobretudo a forma como os clínicos pensam estes casos.

Porque é que os sintomas cerebrais importam para os cuidados da diabetes

A síndrome MEDS lembra aos pediatras que a diabetes de início muito precoce pode sinalizar uma perturbação do desenvolvimento muito mais ampla. Quando um recém-nascido ou um bebé muito pequeno apresenta hiperglicemia, as equipas procuram agora cuidadosamente:

• Microcefalia ou padrões invulgares de crescimento da cabeça
• Convulsões precoces ou movimentos anormais
• Dificuldades alimentares não relacionadas com o nível de glicose
• Atraso nos marcos do desenvolvimento nos primeiros meses

Identificar cedo esta constelação pode desencadear testes genéticos, aconselhamento para os pais e acompanhamento neurológico mais próximo. As famílias ganham expectativas mais claras sobre necessidades futuras, incluindo terapia da fala, fisioterapia e apoio de educação especial.

A nova perceção genética também influencia escolhas reprodutivas. O teste de portadores dentro de famílias afetadas ajuda a avaliar a probabilidade de terem outro filho com a mesma síndrome. Em alguns países, pode discutir-se diagnóstico pré-natal ou diagnóstico genético pré-implantação em casais de alto risco.

Colocar o TMEM167A entre outros genes da diabetes neonatal

A diabetes neonatal inclui agora uma lista crescente de causas genéticas. O TMEM167A junta-se a genes como KCNJ11, ABCC8, INS, IER3IP1 e YIPF5, cada um com o seu mecanismo e perfil clínico. Alguns afetam principalmente canais iónicos das células beta, outros perturbam o dobramento ou o tráfego da insulina.

Gene	Órgão principal afetado	Características típicas
KCNJ11 / ABCC8	Pâncreas	Diabetes neonatal, por vezes controlada com sulfonilureias orais
INS	Pâncreas	Dobramento incorreto da insulina, perda de células beta
IER3IP1 / YIPF5	Cérebro e pâncreas	Diabetes neonatal com microcefalia e epilepsia
TMEM167A	Cérebro e pâncreas	Síndrome MEDS: diabetes neonatal, microcefalia, epilepsia frequente

Compreender qual o gene envolvido altera tanto o prognóstico como as opções terapêuticas. Algumas crianças com mutações em KCNJ11 ou ABCC8 podem passar de injeções de insulina para comprimidos que estimulam as suas próprias células beta. Em contraste, as crianças com mutações em TMEM167A dependem atualmente de insulina e de cuidados neurológicos abrangentes, enquanto a investigação se foca em vias de stress celular.

O que isto significa para os pais e para a investigação futura

Para as famílias, a ciência pode parecer distante quando comparada com tarefas diárias como gerir a alimentação, monitorizar a glicose e lidar com visitas hospitalares. Ainda assim, a explicação genética pode trazer um sentido de clareza. Confirma que nada na gravidez ou nos primeiros cuidados parentais causou a condição. Oferece um alvo concreto para ensaios futuros e um caminho mais claro para familiares que queiram compreender o seu próprio risco.

Para os investigadores, o TMEM167A abre uma discussão mais ampla sobre doenças que afetam múltiplos órgãos ao mesmo tempo. Muitas condições habitualmente tratadas como isoladas - perturbações psiquiátricas, síndromes metabólicas, epilepsia - podem partilhar raízes no desenvolvimento precoce através de vias celulares comuns. A sobreposição entre cérebro e pâncreas na MEDS sugere que outras síndromes interorgânicas podem estar escondidas em pequenos grupos de doentes dispersos pelo mundo.

Os clínicos enfrentam agora a tarefa de integrar testes genéticos rápidos nos cuidados neonatais de rotina. A tecnologia de sequenciação torna-se mais barata todos os anos, mas os sistemas de saúde ainda debatem quando a usar, quem paga e como apoiar famílias que recebem resultados complexos. A diabetes neonatal, com o seu forte sinal genético e elevada relevância clínica, está rapidamente a tornar-se um caso de teste para esta nova era de pediatria de precisão.

Para leitores que vivem com formas mais comuns de diabetes, esta história pode parecer distante, mas levanta um ponto mais amplo: problemas de açúcar no sangue por vezes refletem questões fundamentais de biologia celular, e não apenas do estilo de vida. Compreender estas condições raras e graves frequentemente esclarece mecanismos que importam em formas mais ligeiras - desde a forma como as células beta envelhecem até como lidam com stress crónico. O que acontece hoje num punhado de recém-nascidos pode influenciar tratamentos da próxima geração para milhões de adultos amanhã.